Нарлапревир

Библиотека инструкций медицинских препаратов

Нарлапревир

Содержание


Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нарлапревир

Narlaprevir

Инструкция:

Фармакологическое действие

Нарлапревир — противовирусный препарат.

Фармакодинамика

Механизм действия
Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита C. Оказывает ингибирующее воздействие путём ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита C посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита C, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki = 0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90 % ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.
Резистентность
При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрёстная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита C. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита C: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

Абсорбция
После назначения нарлапревира внутрь после приёма пищи в дозах 300–1 500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 часа. Значения Cmax, Cmin и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приёма пищи средние общие значения AUC и Cmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении TCmax после приёма пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.
Распределение
Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4 %) и характеризуется большим объёмом распределения (Vd), что предполагает экстенсивное распределение в тканях.
Биотрансформация
Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путём окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окислённые метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счёт оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.
Элиминация
Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14C-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает периода полувыведения (T?) нарлапревира.

Показания

Лечение хронического вирусного гепатита C, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.
Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нарлапревиру;
тяжёлая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 клеток/мкл);
печёночная недостаточность;
предшествующее лечение хронического гепатита C ингибиторами протеазы вируса гепатита C (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита C, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира);
беременность или период кормления грудью (см. «Беременность и кормление грудью»);
возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами.

С осторожностью

Совместный приём с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1 500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.
Нейтропения, анемия.
Беременность и грудное вскармливание
Категория действия на плод по FDA — N.
Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.
Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнёрам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита C.
Препарат нельзя применять в качестве монотерапии.
Препарат следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Побочные действия

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
Нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы
Нечасто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.
Со стороны психики
Нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.
Со стороны нервной системы
Часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.
Со стороны органа зрения
Нечасто — глазная боль.
Со стороны сердца
Нечасто — тахикардия.
Со стороны сосудов
Нечасто — артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто — кашель; нечасто — тахипноэ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто — бартолинит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ, снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, повышение артериального давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

Передозировка

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1 500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.
Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.
Было показано, что приём нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Особые указания

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии (см. «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.
Отмена терапии
Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:
• при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита C на ?1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита C во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);
• при сывороточном уровне РНК вируса гепатита C >100 ME/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;
• при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью).
Коррекция дозы или приостановление терапии
Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 неделях лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й недели группы лечения по этому показателю не различались.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.